永禄3年(1560)松永久秀が築城。 久秀は三好長慶に重用され、天文22年(1553)には摂津国滝山城主となり、永禄2年(1559)には信貴山城主、そして永禄3年(1560)には興福寺を敗って大和国の支配を強め、多聞山城を築いて拠点の一つとした。

　永禄7年(1564)三好長慶が病没（主君毒殺説も）。久秀は傀儡の主君三好義継のもと、三好三人衆と謀り将軍足利義輝を暗殺するなど畿内での勢力を増す。その後、三好三人衆と仲違いしたため、大和より追い出した筒井順慶が三好三人衆と結んで筒井城を奪還。上芝での戦いに敗れた久秀はその後、巻き返すべく三好三人衆の陣があった東大寺を奇襲。東大寺大仏殿は灰燼に帰してしまった。一矢を報いたものの苦戦は続き、永禄11年（1568）には信貴山城を奪われてしまう（信貴山城の戦い）。

　永禄11年(1568)織田信長が足利義昭を奉じて上洛すると、いち早くこれに降り、織田軍2万兵の援軍を引き連れ、信貴山城の再奪取に成功し、順慶と三人衆連合軍を駆逐していく。筒井順慶の勢力が盛り返すと、元亀2年(1571)には辰市城の合戦で大敗。その後、筒井順慶も織田信長に帰順し、その斡旋もあって和睦となった。

　その後、三好義継と共に、将軍足利義昭が画策した信長包囲網に加わり反旗を翻したが、天正元年(1573)甲斐の武田信玄が没し、7月に義昭が信長に追放され、11月に三好義継も若江城の戦いで討たれると、久秀は多聞山城を明け渡すことで信長に降り、信貴山城へ退いた。その後は明智光秀、柴田勝家などが城番を歴任。天正3年（1575）大和の守護となった塙直政が城主となったが、天正4年（1576）石山合戦で織田軍は敗北し塙直政は討死に。天正4年(1576)筒井順慶が大和守護職に任ぜられたが、多聞山城には入らず廃城となった。